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Bei der Parkinson-Krankheit handelt es sich um eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems. Zu den Symptomen zählt der Verlust der motorischen Kontrolle, der sich in Zittern, Steifheit sowie Gleichgewichts- und Bewegungsstörungen äußert, und im weiteren Verlauf können Stimmungsschwankungen, Psychosen und Demenz auftreten. Mindestens 1 % der Erwachsenen über 60 Jahre sind von der Erkrankung betroffen, und obwohl Behandlungen zur Verfügung stehen, ist sie nicht heilbar.
Die Ursachen der Parkinson-Krankheit sind noch nicht wissenschaftlich geklärt, aber die jahrzehntelange Forschung hat einige wichtige Hinweise geliefert. Dazu gehört die Rolle der Proteine, insbesondere des Alpha-Synucleins. Dieses neuronale Protein übernimmt eine wichtige Rolle für die gesunde Funktion des Gehirns, ist aber gegenüber Fehlfaltung anfällig, einem Prozess, bei dem verformte Proteine in den Zellen Aggregate bilden.
Eine Theorie besagt, dass die Weitergabe dieser toxischen Klumpen von einem Neuron zum anderen die Parkinson-Krankheit fortschreiten lässt. Mit der Arbeit des im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierten Projekts SYN-CHARGE wurde ein neuer Weg ermittelt, wie diese fehlgefalteten Proteine anvisiert werden können.
„Fehlgefaltete Proteine können die gesunden Nervenzellen vergiften, die unser Gehirn am Laufen halten“, sagt Birthe B. Kragelund, Professorin für Biomolekularwissenschaften an der Universität Kopenhagen in Dänemark. „Das wiederum lässt die Dopamin-produzierenden Neuronen absterben, wodurch die charakteristischen Parkinson-Symptome wie motorische und kognitive Defizite ausgelöst werden, die sich im Lauf der Zeit verschlimmern.“
Wie Kragelund feststellt, ist Dopamin ein chemischer Botenstoff, der für die Übertragung von Informationen von Neuron zu Neuron verantwortlich ist. Es ist auch dafür zuständig, dass Bewegungen flüssig und nicht ruckartig oder zu starr erfolgen, wie es bei Parkinson zu beobachten ist.
Den fehlgeordneten Proteinkomplexen einen Spiegel vorhalten
Das Projektteam konzentrierte sich in erster Linie auf die Erforschung von Enantiomeren – zwei Verbindungen, die jeweils die gleichen molekularen Bestandteile enthalten, aber spiegelbildlich zueinander ausgeprägt sind.
„Stellen Sie sich Enantiomere wie Ihre linke und rechte Hand vor“, erklärt Kragelund, die das Projekt koordinierte. „Obwohl beide Hände einander ähnelnde Merkmale aufweisen, sind sie eindeutig nicht identisch.“
Proteine (und ihre kleineren Verwandten, die Peptide) bestehen aus Hunderten oder sogar Tausenden Aminosäuren, die in Form langer Ketten miteinander verbunden sind. Natürlich vorkommende Proteine einschließlich des Alpha-Synucleins bestehen aus „linkshändigen“ bzw. linksdrehenden (L-)Aminosäuren. Von den Aminosäuren existiert jedoch auch eine „rechtshändige“ Version, die als rechtsdrehende Form (D) bezeichnet wird. Zusammengefügt können diese D-Aminosäuren eine spiegelbildliche Peptidkette ergeben, die in der Natur selten auftritt, aber im Labor hergestellt werden kann.
Kragelunds Team entdeckte, dass diese D-Peptide über das Potenzial verfügen, sich mit fehlgefalteten L-alpha-Synuclein-Proteinen zu verbinden. „Gut strukturierte Proteine sind nicht in der Lage, mit dem Spiegelbild ihres Bindungspartners zu interagieren, da die Proteine nicht zueinander passen würden, fehlgeordnete Proteine hingegen schon“, erklärt Estella Newcombe, Forschungsleiterin des Projekts und Assistenzprofessorin an der Universität Kopenhagen.
Mit D-Peptiden gezielt die Parkinson-Krankheit ins Visier nehmen
Das Ergebnis widerspricht vorgefassten Meinungen über die Fähigkeit spiegelbildlicher Proteine, mit ihrem invertierten Partner zu interagieren. Es wird die Tür zum Einsatz von Enantiomeren als Mittel zur gezielten Beeinflussung fehlgefalteter Proteine geöffnet, von denen angenommen wird, dass sie die Parkinson-Krankheit verursachen.
„Peptidbasierte Therapien werden in zunehmendem Maße erforscht, und unsere Arbeit lässt D-Peptide als eine interessante Option erscheinen, da sie nicht ohne Weiteres durch die proteinspaltende Aktivität biologischer Systeme abgebaut werden, was möglicherweise eine längere Behandlung gestattet“, erläutert Newcombe.
Das Wichtigste dabei ist, das richtige D-Peptid zu finden, das mit dem Alpha-Synuclein interagiert. „Wenn wir einen Bindungspartner für das fehlgeordnete Alpha-Synuclein finden können, der es daran hindert, Aggregate oder Klumpen zu bilden, können wir eine D-Peptid-Version dieses Bindungspartners herstellen, die im Körper viel stabiler ist“, fügt Newcombe hinzu. „Theoretisch würde weniger Aggregation gesündere Neuronen und weniger Krankheitspathologie bedeuten.“
Sie schließt mit den Worten: „Da wir bewiesen haben, dass L- und D-Proteine unter bestimmten Bedingungen interagieren können, haben wir die Grenzen dessen, was wir über die Proteinbiochemie wissen, erweitert und die Grundlage für die Erforschung möglicher neuer Therapien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit gelegt.“ Die Arbeit könnte außerdem für die Behandlung ähnlicher Krankheiten wie Alzheimer und Chorea Huntington von Nutzen sein, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie durch Proteinfehlfaltungen verursacht werden.