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La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta al sistema nervioso central. Sus síntomas incluyen una pérdida de control motor, que da lugar a temblores, rigidez y problemas de equilibrio y movimiento, y pueden evolucionar y provocar inestabilidad emocional, psicosis y demencia. Este trastorno afecta al menos al 1 % de los adultos mayores de 60 años y, aunque hay tratamientos disponibles, no tiene cura.
Los investigadores aún desconocen las causas subyacentes a la enfermedad de Parkinson, pero varios decenios de investigación han aportado algunas pistas relevantes como, por ejemplo, el papel de las proteínas, en concreto de la proteína α-sinucleína. Esta proteína neuronal tiene una gran importancia en el funcionamiento saludable del encéfalo. Sin embargo, es susceptible a sufrir un mal plegamiento, un proceso por el cual las proteínas deformadas forman agregados en las células.
Si bien no existe un consenso, una teoría plantea que el trasvase de estos agregados tóxicos entre neuronas es lo que provoca la evolución de la enfermedad de Parkinson. La investigación efectuada en el marco del proyecto SYN-CHARGE, financiado por las acciones Marie Skłodowska-Curie, ha permitido identificar una nueva forma de actuar de forma específica sobre estas proteínas mal plegadas.
«Las proteínas mal plegadas pueden resultar tóxicas para las neuronas sanas que mantienen en funcionamiento el encéfalo —comenta Birthe B. Kragelund, catedrática de Ciencias Biomoleculares en la Universidad de Copenhague (Dinamarca)—. Ello conlleva que las neuronas dopaminérgicas mueran, lo que desencadena la aparición de síntomas tan característicos de la enfermedad de Parkinson como, por ejemplo, los problemas motores y cognitivos que, con el tiempo, van a peor».
Tal y como explica Kragelund, la dopamina es un mensajero químico responsable de transmitir información entre neuronas. También es el encargado de garantizar que los movimientos sean suaves y no bruscos o demasiado rígidos, como ocurre en la enfermedad de Parkinson.
Una mirada en detalle a los complejos proteínicos desorganizados
El proyecto se centró sobre todo en los enantiómeros: dos compuestos con la misma composición molecular pero que son imágenes especulares el uno del otro.
«Piense en los enantiómeros como si fueran su mano izquierda y derecha —explica Kragelund, coordinadora del proyecto—. Aunque ambas manos reflejan características similares entre sí, es evidente que no son iguales».
Las proteínas (y sus primos más pequeños, los péptidos) están formadas por cientos o incluso miles de aminoácidos, unidos entre sí para formar largas cadenas. Las proteínas naturales, incluida la α-sinucleína, están compuestas por aminoácidos «zurdos» o levógiros (L). No obstante, los aminoácidos también presentan una versión «diestra» o dextrógira (D). Unidos, estos aminoácidos D pueden producir una cadena peptídica de imagen especular, poco frecuente en la naturaleza, pero cuya síntesis en el laboratorio es factible.
El equipo de Kragelund descubrió que estos péptidos D se podrían unir a proteínas α-sinucleína mal plegadas. «Las proteínas bien estructuradas no pueden interactuar con la imagen especular de su ligando, ya que no encajarían, pero las desorganizadas sí que pueden», apunta Estella Newcombe, investigadora principal del proyecto y profesora adjunta en la Universidad de Copenhague.
Péptidos D para tratar de forma específica la enfermedad de Parkinson
El hallazgo pone en entredicho las ideas preconcebidas sobre la capacidad de las proteínas de imagen especular para interactuar con su contraparte. Es más, abre la puerta al empleo de los enantiómeros como método para actuar de forma específica sobre las proteínas mal plegadas, que se cree que son la causa de la enfermedad de Parkinson.
«Cada vez hay más estudios sobre las terapias basadas en péptidos. Nuestro trabajo sitúa a los péptidos D como una opción interesante, ya que no se degradan fácilmente por la actividad proteolítica de los sistemas biológicos, lo que podría favorecer un tratamiento más duradero», destaca Newcombe.
La clave radica en encontrar el péptido D adecuado para interactuar con la α-sinucleína. «Si podemos encontrar un ligando para la α-sinucleína mal plegada que impida que forme agregados, o aglutinados, podremos crear una versión del péptido D de este ligando que es mucho más estable en el organismo —agrega Newcombe—. En teoría, una menor agregación significaría neuronas más sanas y una reducción de la patogenia de la enfermedad».
Newcombe concluye: «Al demostrar que las proteínas L y D pueden interactuar en determinadas condiciones, hemos ampliado los límites de lo que sabemos sobre la bioquímica de las proteínas y, además, hemos sentado las bases para investigar posibles tratamientos nuevos para la enfermedad de Parkinson». El trabajo también podría fundamentar el tratamiento de trastornos similares como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington.