PDF Basket
Parkinsons sygdom er en progressiv neurodegenerativ sygdom i centralnervesystemet. Symptomerne omfatter tab af bevægelseskontrol, der fører til rystelser, stivhed og problemer med balance og motorik, og kan udvikle sig til humørsvingninger, psykoser og demens. Mindst 1 % af alle voksne over 60 år bliver ramt, og skønt der findes behandlinger, er der ingen reel kur.
Årsagerne til Parkinsons sygdom er fortsat en gåde for forskerne, men årtiers forskning har givet visse vigtige ledetråde. Heriblandt proteinernes rolle - specielt alfa-synuclein. Dette nervesystemprotein spiller en vigtig rolle i en sund hjernefunktion, men er modtageligt for misdannelse, en proces, hvor deformerede proteiner danner ansamlinger i cellerne.
Selv om der ikke er udelt enighed, er der en teori om, at det er overførslen af disse giftige klumper fra én nervecelle til en anden, der får Parkinsons sygdom til at udvikle sig. Arbejdet i SYN-CHARGE-projektet, som blev finansieret af Marie Skłodowska-Curie Actions, har fundet en ny måde, hvorpå disse misdannede proteiner kan målrettes.
"Misdannede proteiner kan forgifte de sunde nerveceller, som holder hjernen i gang," siger Birthe B. Kragelund, professor i biomolekylære videnskaber ved Københavns Universitet, Danmark. "Det får igen de nerveceller, der producerer dopamin, til at dø, hvilket udløser de karakteristiske Parkinson-symptomer som bevægelsesmæssige og mentale forstyrrelser, der forværres over tid".
Som Kragelund bemærker, er dopamin en kemisk budbringer, der er ansvarlig for at formidle information fra nervecelle til nervecelle. Den er også ansvarlig for at sikre, at bevægelserne er jævne og ikke rykvise eller stive, som det ses ved Parkinsons sygdom.
Holder et spejl op for uordnede proteinstrukturer
Projektet fokuserede primært på forskning i de såkaldte enantiomerer - to forbindelser, der indeholder de samme molekylære komponenter, men som er spejlbilleder af hinanden.
"Tænk på enantiomerer som din venstre og højre hånd", forklarer Kragelund, der var koordinator for projektet. "Selv om begge hænder afspejler samme træk, er de tydeligvis ikke ens".
Proteiner (og deres mindre fætre, peptiderne) består af hundredvis eller endda tusindvis af aminosyrer, der er bundet sammen til lange kæder. Naturligt forekommende proteiner, herunder alfa-synuclein, består af 'venstrehåndede' laevorotatoriske (L) aminosyrer. Aminosyrer har dog en 'højrehåndet' version, kendt som den dextrorotatoriske (D) form. Sammen kan disse D-aminosyrer danne en spejlvendt peptidkæde - sjælden i naturen, men mulig at fremstille i laboratoriet.
Kragelunds team opdagede, at disse D-peptider har potentiale til at binde sig til misdannede L-alfa-synuclein-proteiner. "Velstrukturerede proteiner er ikke i stand til at interagere med spejlbilledet af deres bindingspartner, da proteinerne ikke ville passe sammen, men det kan de uordnede proteiner," siger Estella Newcombe, projektets ledende forsker og adjunkt ved Københavns Universitet.
D-peptider målrettet mod Parkinsons sygdom
Fundet modsiger forudindtagede forestillinger om spejlbilledproteiners evne til at interagere med deres spejlvendte partner. Det åbner døren til at bruge enantiomerer som et middel til at ramme de uordnede proteiner, der menes at forårsage Parkinsons sygdom.
"Peptidbaserede behandlinger bliver undersøgt i stigende grad, og vores arbejde placerer D-peptider som en interessant mulighed, da de ikke let nedbrydes af den proteinholdige aktivitet i biologiske systemer, hvilket muligvis giver en længerevarende behandling", bemærker Newcombe.
Nøglen er at finde frem til det rigtige D-peptid, der kan interagere med alfa-synuclein. "Hvis vi kan finde en bindingspartner til forstyrret alfa-synuclein, som forhindrer det i at danne ophobning eller klumper, kan vi lave en D-peptid-version af denne bindingspartner, som er meget mere stabil i kroppen," tilføjer Newcombe. "Teoretisk set vil mindre ophobning betyde sundere nerveceller og mindre sygdomsudvikling".
Hun konkluderer: "Ved at vise, at L- og D-proteiner kan interagere under visse forhold, har vi flyttet grænserne for, hvad vi ved om proteinbiokemi, og lagt grunden til forskning i mulige nye behandlingsformer for Parkinsons sygdom". Arbejdet kan også bidrage til behandlingen af andre lignende sygdomme såsom Alzheimers og Huntingtons, der også menes at være drevet af proteinmisdannelse.