PDF Basket
Choroba Parkinsona jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną dotykającą ośrodkowy układ nerwowy. Typowym objawem jest utrata kontroli motorycznej prowadząca do wystąpienia drżenia, sztywności oraz trudności z poruszaniem się i utrzymaniem równowagi, a w bardziej zaawansowanych stadiach – wahania nastroju, psychoza czy demencja. Z tym poważnym schorzeniem zmaga się co najmniej 1 % osób dorosłych w wieku powyżej 60 lat, przy czym – pomimo istnienia różnych terapii – jest to choroba nieuleczalna.
Mimo że przyczyny choroby Parkinsona nadal nie są do końca znane, dziesięciolecia badań zaowocowały ważnymi ustaleniami. Wśród nich należy wymienić rolę białek – w szczególności alfa-synukleiny. Jest to białko występujące głównie w układzie nerwowym, odgrywające ważną rolę w zdrowym funkcjonowaniu mózgu, ale niestety podatne na nieprawidłowe fałdowanie – proces, w którym zdeformowane białka tworzą agregaty w komórkach.
Chociaż nie ma co do tego ogólnego konsensusu, jedna z teorii sugeruje, że przekazywanie tych toksycznych grudek z jednego neuronu do kolejnego jest źródłem progresji choroby Parkinsona. Prace prowadzone przez naukowców skupionych wokół finansowanego w ramach działań „Maria Skłodowska-Curie” projektu SYN-CHARGE pozwoliły określić nowy sposób walki z tymi nieprawidłowo sfałdowanymi białkami.
„Nieprawidłowo sfałdowane białka mogą zatruwać zdrowe komórki nerwowe, będące podstawą funkcjonowania naszego mózgu”, mówi Birthe B. Kragelund, profesor nauk biomolekularnych Uniwersytetu Kopenhaskiego w Danii. „To z kolei powoduje obumieranie neuronów produkujących dopaminę, wywołując charakterystyczne dla choroby Parkinsona objawy, takie jak deficyty motoryczne i poznawcze, które z czasem ulegają pogorszeniu”.
Jak zauważa Kragelund, dopamina jest przekaźnikiem chemicznym odpowiedzialnym za przekazywanie informacji między poszczególnymi neuronami. Ponadto odpowiada za to, by ruchy ciała były płynne, a nie gwałtowne i niekontrolowane lub zbyt sztywne, jak ma to miejsce w przypadku osób cierpiących na chorobę Parkinsona.
Lustrzane odbicie białek nieustrukturyzowanych
Prace w projekcie koncentrowały się głównie na enancjomerach – dwóch związkach, które zawierają dokładnie te same składniki molekularne, ale są swoimi lustrzanymi odbiciami.
„Wyobraźmy sobie enancjomery jako lewą i prawą dłoń”, wyjaśnia Kragelund, która pełniła funkcję koordynatorki projektu. „Chociaż obie dłonie posiadają cechy, które je do siebie upodabniają, ewidentnie nie są takie same”.
Białka (oraz ich mniejsi kuzyni, czyli peptydy) składają się z setek, a nawet tysięcy aminokwasów, połączonych ze sobą w długie łańcuchy. Naturalnie występujące białka, w tym alfa-synukleina, składają się z lewoskrętnych (L) aminokwasów. Jednak aminokwasy występują również w innej formie, znanej jako prawoskrętna (D). Połączone razem, D-aminokwasy mogą stworzyć łańcuch peptydów będących lustrzanymi odbiciami – w naturze zjawisko to występuje rzadko, ale można je uzyskać w warunkach laboratoryjnych.
Zespół pod kierownictwem Kragelund odkrył, że D-peptydy mogą się wiązać z nieprawidłowo sfałdowanymi białkami L-alfa-synukleiny. „Prawidłowo ustrukturyzowane białko nie jest w stanie wejść w interakcję z lustrzanym odbiciem cząsteczki, z którą tworzy wiązanie, ponieważ nie będą wówczas do siebie pasowały, jednak białka nieustrukturyzowane to potrafią”, podkreśla Estella Newcombe, główna badaczka projektu i adiunkt na Uniwersytecie Kopenhaskim.
Walka z chorobą Parkinsona przy użyciu D-peptydów
Odkrycie to stoi w sprzeczności z wcześniejszymi założeniami dotyczącymi zdolności lustrzanego odbicia białka do wchodzenia w interakcje z jego odwróconym partnerem. Otwiera to drzwi do stosowania enancjomerów jako środka celującego w nieustrukturyzowane białka, które są uznawane za przyczynę choroby Parkinsona.
„Terapie oparte na peptydach są przedmiotem coraz liczniejszych badań, a nasza praca pokazuje, że D-peptydy są interesującą opcją, ponieważ nie ulegają natychmiastowemu rozkładowi w wyniku aktywności proteolitycznej systemów biologicznych, co daje szansę na dłuższą terapię”, zauważa Newcombe.
Jednak sednem tych badań jest znalezienie odpowiedniego D-peptydu, który będzie oddziaływał z alfa-synukleiną. „Jeśli uda nam się znaleźć partnera wiążącego dla nieustrukturyzowanej alfa-synukleiny, który będzie w stanie powstrzymać ją przed tworzeniem agregatów (grudek), wówczas możliwe będzie opracowanie D-peptydu tego partnera wiążącego, który w organizmie będzie dużo stabilniejszy”, dodaje Newcombe. „Teoretycznie ograniczenie zjawiska agregacji oznaczałoby zdrowsze neurony i mniej procesów chorobowych”.
W podsumowaniu uczona zaznacza: „Pokazując, że białka lewo- i prawoskrętne mogą wchodzić w interakcje w określonych warunkach, przesunęliśmy granice tego, co wiemy o biochemii białek, przygotowując grunt pod badania nad możliwymi nowymi metodami leczenia choroby Parkinsona”. Prace te mogą również pomóc w leczeniu podobnych schorzeń, takich jak choroby Alzheimera i Huntingtona, które według naukowców również są spowodowane nieprawidłowym fałdowaniem białek.