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Research and Innovation

Les protéines en image miroir pourraient être la clé de nouveaux traitements de la maladie de Parkinson

La progression constante et débilitante de la maladie de Parkinson pourrait bien être due à l’accumulation progressive de protéines mal repliées dans le cerveau. Le projet SYN-CHARGE, financé par l’UE, a fait l’étonnante découverte que ces protéines problématiques peuvent être ciblées par des chaînes peptidiques composées d’acides aminés en miroir. Ces travaux jettent les bases de potentielles nouvelles thérapies pour plusieurs maladies neurodégénératives.

©mahamad #1060908735 | source: stock.adobe.com

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La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive du système nerveux central. Les symptômes se manifestent notamment sous la forme d’une perte de contrôle moteur entraînant des tremblements, d’une rigidité et de difficultés d’équilibre et de mouvement, et peuvent évoluer vers des sautes d’humeur, la psychose et la démence. Au moins 1 % des adultes de plus de 60 ans en souffrent et, bien qu’il existe des traitements, il n’existe aucun remède.

Les causes de la maladie de Parkinson continuent d’échapper aux chercheurs, mais des décennies de recherche ont toutefois apporté quelques précieux indices. Il s’agit notamment du rôle des protéines, en particulier de l’alpha-synucléine. Cette protéine neuronale joue un rôle important dans le fonctionnement d’un cerveau sain, mais elle est susceptible de mal se replier, un processus au cours duquel des protéines déformées forment des agrégats dans les cellules.

Faute de consensus, une théorie suggère que le passage de ces amas toxiques d’un neurone à l’autre est responsable de la progression de la maladie de Parkinson. Les travaux du projet SYN-CHARGE, financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, ont permis de définir une nouvelle façon de cibler ces protéines mal repliées.

«Les protéines mal repliées peuvent empoisonner les cellules nerveuses saines qui assurent le bon fonctionnement de notre cerveau», explique Birthe B. Kragelund, professeure de sciences biomoléculaires à l’université de Copenhague, au Danemark. «Cela provoque la mort des neurones qui produisent la dopamine, déclenchant les symptômes caractéristiques de la maladie de Parkinson, tels que les déficits moteurs et cognitifs, qui s’aggravent avec le temps.»

Comme le fait remarquer Birthe B. Kragelund, la dopamine est un messager chimique responsable de la transmission des informations d’un neurone à l’autre. Elle veille également à ce que les mouvements soient fluides et non pas saccadés ou trop rigides, comme c’est le cas de la maladie de Parkinson.

Un miroir pour les complexes protéiques désordonnés

Le projet a principalement axé ses recherches sur les énantiomères, deux composés qui contiennent tous les mêmes composants moléculaires, mais qui sont des images inversées l’un de l’autre.

«Pensez aux énantiomères comme à la main gauche et à la main droite», explique Birthe B. Kragelund, qui a été la coordinatrice du projet. «Bien qu’elles présentent des caractéristiques similaires, elles ne sont manifestement pas identiques.»

Les protéines (et leurs cousines plus petites, les peptides) sont constituées de centaines, voire de milliers d’acides aminés, liés entre eux pour former de longues chaînes. Les protéines naturelles, y compris l’alpha-synucléine, sont composées d’acides aminés «gauches» ou lévogyres (L). Les acides aminés ont toutefois une version «droitière», appelée forme dextrogyre (D). En les associant, ces acides aminés D peuvent produire une chaîne peptidique en miroir, phénomène rare dans la nature, mais réalisable en laboratoire.

L’équipe de Birthe B. Kragelund a découvert que ces peptides D pouvaient se lier aux protéines L-alpha-synucléine mal repliées. «Les protéines bien structurées ne peuvent pas interagir avec l’image miroir de leur partenaire de liaison, en effet les protéines ne s’emboîteraient pas, mais les protéines désordonnées le peuvent», fait remarque Estella Newcombe, chercheuse principale du projet et professeure assistante à l’université de Copenhague.

Cibler la maladie de Parkinson à l’aide de peptides D

Cette découverte contredit les idées reçues concernant la capacité des protéines en image miroir à interagir avec leur partenaire inversé. Cela ouvre la voie à l’utilisation des énantiomères comme moyen de cibler les protéines désordonnées que l’on suppose être à l’origine de la maladie de Parkinson.

«De plus en plus d’études sont consacrées aux thérapies à base de peptides, et nos travaux considèrent les peptides D comme une option intéressante car ils sont difficilement dégradables par l’activité protéolytique des systèmes biologiques, ce qui pourrait permettre un traitement de plus longue durée», souligne Estella Newcombe.

Il s’agit simplement de trouver le bon peptide D pour interagir avec l’alpha-synucléine. «Si nous parvenons à trouver un partenaire de liaison pour l’alpha-synucléine désordonnée qui l’empêche de former des agrégats, nous pouvons fabriquer une version peptide D de ce partenaire de liaison qui est beaucoup plus stable dans l’organisme», ajoute Estella Newcombe. «Théoriquement, moins d’agrégation signifierait des neurones plus sains et moins de pathologie.»

Elle conclut: «En démontrant que les protéines L et D peuvent interagir sous certaines conditions, nous avons repoussé les limites de nos connaissances de la biochimie des protéines et jeté les bases d’une recherche de potentielles nouvelles thérapies pour le traitement de la maladie de Parkinson». Ces travaux pourraient également servir de base au traitement de maladies similaires qui sont vraisemblablement dues à un mauvais pliage des protéines, telles les maladies d’Alzheimer et de Huntington.

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Détails du projet

Acronyme du projet
SYN-CHARGE
N° du projet
101023654
Coordinateur du projet: Danemark
Participants au projet:
Danemark
Coûts totaux
€ 219 312
Contribution de l’UE
€ 219 312

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