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Proteine sind Bausteine im menschlichen Körper, die in unseren Zellen wichtige Aufgaben erfüllen, wie z. B. die DNS-Replikation, die Katalyse biochemischer Reaktionen, den Aufbau von Knochen- und Muskelgewebe, die Übertragung von Signalen, den Transport von Material zwischen Zellen und vieles mehr. Jede einzelne Zelle besteht aus fast 30 000 verschiedenen Proteinen, von denen jedes eine bestimmte Aufgabe erfüllt.
Um diese komplexe Maschinerie in Gang zu halten, verfügt der Körper über integrierte biochemische Systeme, die Proteine je nach Bedarf an- und abschalten können.
„Ein wichtiger Weg, wie Proteine ausgeschaltet werden, ist ein Markierungssystem, das bestimmte Proteine zur Beseitigung markiert, und ein riesiges Recyclingsystem, das die markierten Proteine beseitigt“, erläutert Brenda Schulman, Leiterin der Abteilung „Molekulare Maschinen und Signalwege“ am Max-Planck-Institut für Biochemie.
Zu recycelnde Proteine sind mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin markiert. Diese Markierung wird von Enzymen koordiniert, die als E3-Ligasen bezeichnet werden.
Viele dieser E3-Ligasen werden durch ein Ubiquitin-ähnliches Protein namens NEDD8 reguliert, das die Ligasen einschalten kann, wenn sie benötigt werden, und ausschalten, wenn es Zeit ist, sie abzubauen.
Wie bei jedem komplexen System laufen Dinge manchmal nicht wie geplant. „Es ist wichtig, dass nur jene Proteine markiert werden, die nicht mehr benötigt werden“, bemerkt Schulman. „Wenn das Markierungssystem nicht richtig funktioniert, können Krebs, Herzerkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen die Folge sein.“
Mit Unterstützung des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts Nedd8Activate untersucht Schulman, wie E3-Ligasen durch NEDD8 aktiviert und reguliert werden. „Wir glauben, dass es entscheidend ist, diese Beziehung zu verstehen, um wirksame therapeutischer Lösungen für die Behandlung von Erkrankungen zu entwickeln, die durch ihre Funktionsstörung verursacht werden“, fügt sie hinzu.
Den Prozess der Proteinmarkierung beleuchten
Durch die Entwicklung neuer Instrumente, die Chemie und Biologie miteinander verbinden, sowie durch den Einsatz einer innovativen Bildgebungsmethode namens Kryoelektronenmikroskopie, war das Projektteam in der Lage, einen Blick auf die winzigen Maschinen zu werfen, die in unseren Zellen arbeiten. „Zu wissen, wie diese Maschinen aussehen, ist der erste Schritt, um nachzuvollziehen, wie sie funktionieren“, ist Schulman sicher.
Erstmals konnten Forschende sehen, wie bestimmte Ligasen ihre Zielproteine markieren. „Dieser Prozess erfolgt extrem schnell und dauert nur Millisekunden“, bemerkt Schulman. „Mit unserem Ansatz konnten wir aber sehen, wie diese Komplexe eine chemische Reaktion durchführen würden.“
Die Forschenden erschlossen auch Cullin-RING-Ligasen, die größte Familie von E3-Ubiquitin-Ligasen. Bei allen konstruierten Cullin-RING-Ligasen wurde ein bestimmtes Teil weggelassen, woraus das Team ableiten konnte, welche Funktion diese Teile haben sollten.
Mithilfe dieses Ansatzes wurde festgestellt, wie das System der Cullin-RING-Ligasen eine falsche Markierung nicht benötigter Proteine vermeidet. „Ähnlich wie eine Fabrik Materialien wiederverwenden kann, um sich schnell an veränderte Anforderungen anzupassen, können Cullin-RING-Ligasen bei Bedarf schnell neue aktive Komplexe zusammenstellen. Dieser Prozess verhindert die unnötige Anhäufung ungenutzter Komponenten“, kommentiert Schulman.
Den Weg zu neuen therapeutischen Strategien ebnen
Durch die erfolgreiche Visualisierung der Proteinmarkierung hat das Projektteam von Nedd8Activate den Weg geebnet, um diesen Prozess für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Erkrankungen zu nutzen. „Der gezielte Proteinabbau, bei dem Arzneimittel krankmachende Proteine an Cullin-RING-Ligasen binden, ist ein sehr heißes und spannendes Thema im Bereich der Arzneimittelentwicklung“, so Schulman.
In diesem Zusammenhang können die Forschenden erkennen, wie ein wirkstoffähnliches Molekül die Cullin-RING-Ligasen-Markierung eines krankheitsbezogenen Proteins zum Abbau veranlassen kann. Obwohl es sich nicht um ein Arzneimittel selbst handelt, ist diese Erkenntnis ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einer möglichen Verwendung von Cullin-RING-Ligasen zur Bekämpfung verschiedener Erkrankungen.
„Wir hoffen, dass Entdeckungen wie diese zusammen mit dem Wissen und den Instrumenten, die über Nedd8Activate entwickelt wurden, als Katalysator für Innovationen in der Biotech-Industrie dienen und Forschende und Unternehmen dazu inspirieren, neue Wege für die Entwicklung von Arzneimitteln zu beschreiten, die einen ungedeckten medizinischen Bedarf decken“, sagt Schulman abschließend. „Wenn dies geschieht, bin ich zuversichtlich, dass wir die Behandlungsmöglichkeiten für eine Reihe von Erkrankungen verbessern und gleichzeitig das Wachstum im Biotechnologiesektor fördern können.“