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Las proteínas son los componentes básicos del cuerpo humano y desempeñan funciones esenciales en las células como, por ejemplo, replicar el ADN, catalizar reacciones bioquímicas, construir tejido óseo y muscular, transmitir señales y transportar material entre células, entre muchas otras. Cada célula contiene cerca de treinta mil proteínas, cada una con una función específica.
Para que esta compleja maquinaria funcione a la perfección, el organismo cuenta con sistemas bioquímicos que activan o desactivan las proteínas según sea necesario.
«Una de las principales formas en que se desactivan las proteínas es por medio de un sistema de etiquetado, que marca ciertas proteínas para su destrucción, y un sistema de reciclaje enorme que elimina las proteínas marcadas», explica Brenda Schulman, directora del Departamento de Máquinas Moleculares y Señalización del Instituto Max Planck de Bioquímica.
Las proteínas destinadas al reciclaje se marcan con una pequeña proteína, la ubiquitina, y este marcaje está coordinado por las enzimas ligasa E3.
Muchas de estas ligasas E3 están reguladas, a su vez, por NEDD8, una proteína de tipo ubiquitina que puede activar las ligasas cuando son necesarias y desactivarlas cuando llega el momento de desensamblarlas.
Tal y como ocurre con cualquier sistema complejo, algunas veces las cosas no salen según lo previsto. «Es fundamental que solo se marquen las proteínas que ya no se necesitan —afirma Schulman—. Cuando el sistema de etiquetado no funciona correctamente, esto puede conllevar la aparición de cáncer, cardiopatías o trastornos neurodegenerativos».
Gracias al respaldo del proyecto Nedd8Activate, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, Schulman dirige una iniciativa centrada en comprender cómo NEDD8 activa y regula las ligasas E3. «Creemos que comprender esta relación podría ser la clave para desarrollar soluciones terapéuticas eficaces para tratar enfermedades causadas por su disfunción», agrega Schulman.
Presenciar el proceso de marcaje de proteínas
Gracias al desarrollo de nuevas herramientas que combinan química y biología, junto al uso de un innovador método de obtención de imágenes denominado crioelectromicroscopía, el equipo del proyecto logró examinar las diminutas máquinas que operan en nuestras células. «Saber cómo son estas máquinas constituye el primer paso para entender cómo funcionan», apunta Schulman.
Por primera vez, los investigadores pudieron observar la forma en que determinadas ligasas marcan sus proteínas diana. «Este proceso es rapidísimo, ya que se produce en cuestión de milisegundos —comenta Schulman—. Pero nuestro método nos posibilitó presenciar cómo estos complejos llevan a cabo una reacción química».
Los investigadores también crearon ligasas cullin-RING (CRL, por sus siglas en inglés): la mayor familia de ubiquitina ligasas E3. En cada CRL creada se omitió una parte específica, lo cual permitió al equipo deducir qué se supone que hacen esas partes.
Utilizando este método, en el proyecto se descubrió cómo el sistema CRL evita el marcaje erróneo de proteínas innecesarias. «De forma parecida a cómo una fábrica puede reutilizar materiales para adaptarse rápidamente a demandas cambiantes, las CRL pueden ensamblar con celeridad nuevos complejos activos cuando sea necesario: un proceso que impide la acumulación innecesaria de componentes sin usar», explica Schulman.
Posibilitar nuevas estrategias terapéuticas
Al lograr visualizar el marcaje de proteínas, el proyecto Nedd8Activate ha abierto la puerta a aprovechar este proceso en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades. «La degradación selectiva de proteínas, en la que los fármacos establecen uniones entre proteínas que causan enfermedades y CRL, es un área muy en boga y fascinante del desarrollo de fármacos», señala Schulman.
En este contexto, los investigadores del proyecto pueden observar el modo en que una molécula con propiedades farmacológicas puede inducir el marcaje CRL de una proteína relacionada con una enfermedad para su degradación. Aunque no se trata de un medicamento en sí, este hallazgo constituye un gran paso hacia la posible utilización de CRL para combatir distintas enfermedades.
«Esperamos que descubrimientos como éste, junto con todos los conocimientos y herramientas desarrollados en el marco del proyecto Nedd8Activate, sirvan de catalizadores para la innovación en el sector biotecnológico, inspirando a investigadores y empresarios a examinar nuevas estrategias de desarrollo de fármacos para necesidades médicas no cubiertas —concluye Schulman—. Si esto tiene lugar, confío en que podamos mejorar las opciones de tratamiento de todo un abanico de enfermedades y, al mismo tiempo, fomentar el crecimiento del sector biotecnológico».