PDF Basket
Białka w ludzkim organizmie nie tylko są elementami budulcowymi, ale pełnią również wiele podstawowych funkcji w komórkach, do których należą replikacja DNA, katalizowanie reakcji biochemicznych, budowa tkanki kostnej i mięśniowej, przekazywanie sygnałów, przenoszenie materiałów między komórkami i wiele, wiele innych. Może to zobrazować fakt, że każda komórka zawiera niemal 30 000 różnych białek, z których każde ma określone zadanie do wykonania.
Aby ta złożona maszyneria mogła działać prawidłowo, organizm został wyposażony w systemy biochemiczne, które są w stanie włączać i wyłączać ekspresję białka w zależności od potrzeb.
„Głównym sposobem wyłączania białek jest mechanizm znakowania, którego zadaniem jest naznaczanie określonych białek przeznaczonych do zniszczenia, oraz gigantyczny system recyklingu, za pomocą którego oznakowane białka są eliminowane”, wyjaśnia Brenda Schulman, dyrektor działu ds. mechanizmów i sygnalizacji molekularnej w Instytucie Biochemii Maxa Plancka.
Za znakowanie białek przeznaczonych do recyklingu odpowiada białko małocząsteczkowe zwane ubikwityną. A cały proces znakowania jest koordynowany przez enzymy zwane ligazami E3.
Z kolei wiele z tych ligaz E3 jest regulowanych przez białko ubikwitynopodobne o nazwie NEDD8, które może aktywować ligazy, gdy są potrzebne, a gdy nadchodzi moment ich demontażu – wyłącza je.
Jak w przypadku każdego złożonego systemu, nie zawsze wszystko idzie zgodnie z planem. „Istotne jest, aby oznaczane były tylko te białka, które nie są już potrzebne”, mówi Schulman. „Gdy system znakowania nie działa prawidłowo, skutkiem mogą być nowotwory, choroby serca lub zaburzenia neurodegeneracyjne”.
Korzystając ze wsparcia projektu Nedd8Activate, który został sfinansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, Schulman kieruje badaniami mającymi na celu wyjaśnienie, w jaki sposób ligazy E3 są aktywowane i regulowane za pomocą NEDD8. „Wierzymy, że zrozumienie tego związku może okazać się kluczem do opracowania skutecznych metod terapeutycznych do stosowania w leczeniu chorób spowodowanych ich nieprawidłową funkcją”, dodaje.
Znakowanie białek widziane z bliska
Dzięki opracowaniu nowych narzędzi opartych na połączeniu chemii i biologii, a także zastosowaniu innowacyjnej metody obrazowania, zwanej mikroskopią krioelektronową (cryo-EM), zespół projektu był w stanie zobaczyć od środka, jak te mikroskopijne mechanizmy działają w naszych komórkach. „Wiedza o tym, jak wygląda ta maszyneria, jest pierwszym krokiem do zrozumienia jej działania”, zauważa Schulman.
Po raz pierwszy w historii naukowcy mieli szansę zaobserwować, jak niektóre ligazy znakują swoje docelowe białka. „Jest to niezwykle szybki proces, trwający zaledwie milisekundy”, zauważa Schulman. „Ale dzięki naszemu podejściu mogliśmy być świadkami tego, jak te kompleksy przeprowadzają reakcję chemiczną”.
Ponadto naukowcy wytworzyli ligazy cullin-RING (CR), tworzące największą rodzinę ligaz ubikwityny E3. Co ważne, każda z tak zbudowanych ligaz CR była pozbawiona określonej części, co pozwoliło zespołowi ustalić, za co poszczególne części są odpowiedzialne.
Dzięki zastosowaniu tego podejścia w ramach projektu odkryto, w jaki sposób system ligaz CR unika błędnego znakowania niepotrzebnych białek. „Podobnie jak w fabryce możliwe jest ponowne wykorzystanie materiałów, aby sprawnie dostosować je do zmienionych wymagań, ligazy CR potrafią w razie potrzeby w mgnieniu oka złożyć nowe aktywne kompleksy – jest to proces, który zapobiega niepotrzebnemu gromadzeniu się nieużywanych komponentów”, wyjaśnia Schulman.
Otwarcie drzwi do nowych strategii leczenia
Dzięki udanej wizualizacji znakowania białek zespół projektu Nedd8Activate przygotował grunt pod wykorzystanie tego procesu w pracach nad nowymi metodami leczenia chorób. „Ukierunkowane niszczenie białek z użyciem leków, które łączą białka wywołujące chorobę z ligazami CR, stanowi bardzo atrakcyjny i ekscytujący obszar w dziedzinie rozwoju leków”, podkreśla Schulman.
Uczestnikom projektu udało się zobaczyć, w jaki sposób lecznicza cząsteczka może indukować proces znakowania przez ligazy CR białka powiązanego z chorobą, tak by w efekcie zostało ono zniszczone. Chociaż odkrycie to samo w sobie nie jest lekiem, stanowi ważny krok w kierunku potencjalnego wykorzystania ligaz CR w walce z wieloma chorobami.
„Mamy nadzieję, że odkrycia takie jak to, wraz z całą wiedzą i wszystkimi narzędziami opracowanymi w ramach projektu Nedd8Activate, posłużą jako katalizatory innowacji w branży biotechnologicznej, stając się inspiracją dla naukowców i przedsiębiorców do poszukiwania nowych dróg rozwoju leków, które zaspokoją obecnie niemożliwe do zaspokojenia potrzeby medyczne”, podsumowuje Schulman. „Jeśli tak się stanie, jestem pewna, że będziemy mogli udoskonalić metody leczenia wielu chorób, jednocześnie wspierając wzrost w przemyśle biotechnologicznym”.