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Le proteine sono elementi costitutivi del corpo umano che svolgono servizi essenziali nelle nostre cellule, come la replicazione del DNA, la catalizzazione di reazioni biochimiche, la costruzione di tessuto osseo e muscolare, la trasmissione di segnali, il trasporto di materiale a livello cellulare e molti altri ancora; in ciascuna cellula ne sono presenti quasi 30 000 di diverse tra loro, ognuna con un compito specifico da svolgere.
Per far funzionare correttamente questo complesso macchinario, l’organismo dispone di sistemi biochimici integrati che sono in grado di attivare e disattivare le proteine a seconda delle necessità.
«Uno dei principali metodi attraverso cui le proteine vengono disattivate prevede l’impiego di un sistema di etichettatura che ne contrassegna alcune ai fini della loro distruzione, effettuata da un gigantesco sistema di riciclaggio», spiega Brenda Schulman, direttrice del dipartimento Macchine molecolari e segnalazione presso l’Istituto Max Planck di biochimica.
Le proteine destinate al riciclaggio vengono contrassegnate con una piccola proteina chiamata ubiquitina, nell’ambito di un processo di etichettatura coordinato da enzimi noti come E3 ligasi.
Molte di queste E3 ligasi sono a loro volta regolate da una proteina simile all’ubiquitina chiamata NEDD8, che è in grado di attivare le ligasi solamente in caso di necessità e di disattivarle quando è il momento di disassemblarle.
Come in ogni sistema complesso, a volte la realtà non corrisponde alle previsioni. «È essenziale che vengano etichettate solo le proteine non più necessarie», afferma Schulman. «Quando il sistema di etichettatura non funziona correttamente possono svilupparsi tumori, malattie cardiache o disturbi neurodegenerativi.»
Con il sostegno del progetto Nedd8Activate, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, Schulman sta conducendo uno sforzo al fine di comprendere il modo in cui le E3 ligasi vengono attivate e regolate da NEDD8. «Riteniamo che la comprensione di questa relazione possa risultare fondamentale al fine di sviluppare soluzioni terapeutiche efficaci per il trattamento delle malattie causate dalla loro disfunzione», aggiunge l’esperta.
Osservare il processo di etichettatura delle proteine
Grazie alla concezione di nuovi strumenti che combinano chimica e biologia e all’utilizzo di un metodo di immaginografia innovativo noto come microscopia crioelettronica, il progetto è stato in grado di approfondire dettagliatamente le minuscole macchine che operano all’interno delle nostre cellule. «Scoprire l’aspetto di queste macchine è il primo passo per coglierne il funzionamento», osserva Schulman.
I ricercatori hanno osservato come alcune ligasi etichettano le loro proteine bersaglio, il che fornisce il primo indizio di sempre al riguardo. «Questo processo è estremamente rapido e il suo svolgimento richiede solamente alcuni millisecondi», osserva Schulman. «Il nostro approccio, tuttavia, ci ha permesso di indagare sui potenziali modi in cui questi complessi eseguono una reazione chimica.»
I ricercatori hanno inoltre costruito le cullina-RING ligasi (CRL), la più grande famiglia di E3 ubiquitina-ligasi; ciascuna CRL costruita era priva di una parte specifica, il che ha permesso al team di dedurre il ruolo rispettivamente svolto dalle stesse.
Grazie all’applicazione di questo approccio, il progetto ha scoperto il modo in cui il sistema di CRL evita di etichettare erroneamente le proteine non necessarie. «Proprio come una fabbrica riesce a riutilizzare i materiali per adattarsi rapidamente alle mutevoli esigenze, le CRL sono in grado di assemblare velocemente nuovi complessi attivi quando necessario, nell’ambito di un processo che impedisce l’inutile accumulo di componenti inutilizzati», spiega Schulman.
Aprire la porta a nuove strategie terapeutiche
Visualizzando con efficacia il processo di etichettatura delle proteine, il progetto Nedd8Activate ha aperto le porte alla possibilità di sfruttarlo per sviluppare nuove strategie terapeutiche volte al trattamento delle malattie. «La degradazione mirata delle proteine, grazie alla quale i farmaci mettono in connessione le proteine che causano le malattie alle CRL, costituisce un’area molto calda ed entusiasmante dello sviluppo di farmaci», osserva Schulman.
Su questo fronte, i ricercatori del progetto possono osservare il modo in cui una molecola simile a un farmaco consente di indurre l’etichettatura CRL di una proteina correlata a una malattia, con l’obiettivo di degradarla. Anche se non è un farmaco vero e proprio, questa scoperta rappresenta un passo importante verso il potenziale utilizzo delle CRL al fine di combattere diverse patologie.
«Ci auguriamo che scoperte come questa, congiuntamente a tutte le conoscenze e gli strumenti sviluppati nel corso del progetto Nedd8Activate, fungano da catalizzatori per l’innovazione all’interno dell’industria biotecnologica, ispirando ricercatori e imprenditori a esplorare nuove strade per lo sviluppo farmacologico che rispondano a esigenze mediche non soddisfatte», dichiara Schulman, che conclude: «Se questo accadrà, sono certa del fatto che riusciremo a migliorare le opzioni terapeutiche per una serie di malattie, favorendo al contempo la crescita del settore delle biotecnologie.»