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Les protéines sont des éléments constitutifs du corps humain. Elles remplissent des fonctions essentielles dans nos cellules, telles que la réplication de l’ADN, la catalyse de réactions biochimiques, la constitution des tissus osseux et musculaires, la transmission de signaux, le transport de matériaux entre les cellules, et d’autres. Chaque cellule compte près de 30 000 protéines différentes, chacune ayant un rôle spécifique à jouer.
Pour permettre le bon fonctionnement de cette machinerie complexe, l’organisme dispose de systèmes biochimiques intégrés qui peuvent activer et désactiver les protéines en fonction des besoins.
«L’un des principaux moyens pour désactiver les protéines repose sur un système qui marque certaines protéines pour les détruire et sur un gigantesque système de recyclage qui élimine les protéines marquées», explique Brenda Schulman, directrice des machines moléculaires et de la signalisation à l’Institut Max Planck de biochimie.
Les protéines ciblées en vue d’être recyclées sont marquées à l’aide d’une petite protéine appelée ubiquitine. Ce marquage est coordonné par des enzymes appelées E3 ligases.
Beaucoup de ces ligases E3 sont à leur tour régulées par une protéine de type ubiquitine appelée NEDD8, qui peut les activer lorsqu’elles sont nécessaires et les désactiver lorsqu’il est temps de les désassembler.
Comme dans tout système complexe, il arrive que les choses ne se passent pas comme prévu. «Il est essentiel que seules les protéines dont nous n’avons plus besoin soient marquées», explique Brenda Schulman. «La défaillance du système de marquage peut entraîner des cancers, des maladies cardiaques ou des troubles neurodégénératifs.»
Soutenue par le projet Nedd8Activate, financé par le Conseil européen de la recherche, Brenda Schulman dirige des recherches visant à déterminer comment les ligases E3 sont activées et régulées par NEDD8. «Selon nous, comprendre cette relation pourrait être la clé pour développer des solutions thérapeutiques efficaces et traiter les maladies causées par leur dysfonctionnement», ajoute-t-elle.
Observer le processus de marquage des protéines
Le projet a conçu de nouveaux outils qui allient chimie et biologie, et utilisé une méthode d’imagerie innovante appelée cryo-EM, afin de pouvoir observer les minuscules machines qui fonctionnent à l’intérieur même de nos cellules. «Savoir à quoi ressemblent ces machines est la première étape pour comprendre leur fonctionnement», note Brenda Schulman.
Pour la première fois, les chercheurs ont vu comment certaines ligases marquent leurs protéines cibles. «Ce processus est extrêmement rapide, il ne prend que quelques millisecondes», fait remarquer Brenda Schulman. «Toutefois, notre approche nous a permis d’observer comment ces complexes pouvaient effectuer une réaction chimique.»
Les chercheurs ont également construit des cullin-RING ligases (CRL), la plus grande famille de E3 ubiquitine ligases. Chaque CRL construite était dépourvue d’une partie spécifique pour permettre à l’équipe de déduire leur rôle.
Grâce à cette approche, le projet a découvert comment le système des CRL évite de marquer par erreur les protéines inutiles. «Tout comme une usine peut réutiliser des matériaux pour s’adapter rapidement à des demandes changeantes, les CRL peuvent rapidement assembler de nouveaux complexes actifs en cas de besoin, un processus qui évite d’accumuler inutilement des composants inutilisés», explique Brenda Schulman.
Ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques
En réussissant à visualiser le marquage des protéines, le projet Nedd8Activate a ouvert la voie à l’utilisation de ce processus pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et traiter des maladies. «La dégradation ciblée des protéines, où les médicaments établissent un pont entre les protéines pathogènes et les CRL, est un domaine de développement de médicaments très prometteur et passionnant», fait remarquer Brenda Schulman.
Sur ce plan, les chercheurs du projet peuvent voir comment une molécule semblable à un médicament peut induire le marquage par CRL d’une protéine pathogène afin de la dégrader. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un médicament en soi, cette découverte représente une étape importante vers l’utilisation potentielle des CRL pour lutter contre différentes maladies.
«Nous espérons que de telles découvertes, ainsi que toutes les connaissances et tous les outils conçus dans le cadre du projet Nedd8Activate, serviront de catalyseurs pour l’innovation au sein de l’industrie biotechnologique, et qu’elles encourageront les chercheurs et les entrepreneurs à explorer de nouvelles voies pour le développement de médicaments qui répondent à des besoins médicaux non satisfaits», conclut Brenda Schulman. «Si cela se produit, je suis convaincue que nous pourrons améliorer les possibilités de traitement d’un grand nombre de maladies tout en favorisant la croissance du secteur de la biotechnologie.»