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Aunque ahora se sabe que los virus pueden funcionar como unidades infecciosas colectivas, que contienen múltiples partículas enviadas a la misma célula hospedadora, los mecanismos subyacentes están rodeados de misterio.
El equipo del proyecto Vis-a-Vis, respaldado por la Unión Europea, ha utilizado la teoría de la evolución social para explorar cómo se desarrollan las interacciones víricas durante los procesos de transmisión y replicación. La teoría de la evolución social estudia cómo cooperan los microorganismos con quienes los rodean para realizar comportamientos multicelulares, como la formación de biopelículas y la detección de cuórum.
«Aunque este marco se había aplicado satisfactoriamente a otros microorganismos, incluidas las bacterias, nosotros fuimos de los primeros en aplicarlo a los virus», afirma Rafael Sanjuán, coordinador del proyecto.
En el proyecto se demostró que las unidades víricas pueden cooperar, con diferentes variantes genéticas que confieren propiedades complementarias, o pueden acelerar la infección mediante la entrega de múltiples copias del genoma de un virus a la misma célula.
Sin embargo, lo más importante es que estas unidades también promueven la aparición de «virus tramposos» que se aprovechan de los cooperadores, lo que compromete la eficacia biológica de los virus.
Tres virus
El equipo de Vis-a-Vis trabajó con tres virus: el virus de la estomatitis vesicular (VSV), un enterovirus y un baculovirus. Si bien se sabía desde hacía tiempo que los baculovirus se transmiten juntos en los llamados cuerpos de oclusión, no se había estudiado la transmisión colectiva en los otros dos.
Antes del proyecto, el equipo investigó la variación genética del VSV y descubrió los mismos conjuntos de mutaciones en distintas células hospedadoras, lo que sugería una transmisión colectiva. En torno a esa misma época, otros investigadores descubrieron que los enterovirus podían transmitirse en forma de grandes grupos de viriones contenidos en vesículas lipídicas.
Tal y como señala Sanjuán, de la Universidad de Valencia, entidad anfitriona del proyecto: «Ese descubrimiento despertó mi interés por la transmisión en grupo y sus implicaciones para la eficacia y la evolución víricas. Al elegir virus tan diferentes —un virus ARN de cadena negativa, un virus ARN de cadena positiva y un virus ADN de gran tamaño que infecta a los insectos— esperábamos obtener conocimientos generalizados».
A los virus marcados con fluorescencia los siguieron mediante microscopía cuantitativa en tiempo real, para medir la aptitud de los viriones. Se utilizó la evolución experimental para estudiar las consecuencias sobre la aptitud de la transmisión colectiva tras múltiples ciclos de infección. Además, la secuenciación paralela masiva y la mutagénesis orientada al sitio condujeron a la identificación de mutaciones responsables de rasgos específicos, como la transmisión de enterovirus en vesículas.
Ventajas e inconvenientes de la coinfección
El equipo descubrió que la coinfección por múltiples viriones aceleraba la replicación temprana del VSV, ayudando al virus a eludir las respuestas inmunitarias innatas, lo que resultaba en una infección más fuerte. El equipo observó este fenómeno en muchos otros virus (adenovirus, virus de la vaccinia y virus respiratorios sincitiales, entre otros), lo que sugiere que la replicación vírica es un proceso intrínsecamente cooperativo.
«La coinfección tiene ventajas e inconvenientes para los virus. Aunque puede acelerar la infección y, de esa forma, proporcionar una ventaja sobre los virus competidores y las respuestas antivíricas, también puede producir “tramposos”, partículas defectivas interferentes. Con la mayor parte de sus genomas eliminados, los tramposos son incapaces de tener éxito en la infección de una célula por sí solos, pero pueden prosperar en células coinfectadas con un virus funcional, en detrimento de este último», añade Sanjuán.
De hecho, el equipo utilizó simulaciones y experimentos para demostrar cómo un virus defectuoso, incapaz de contrarrestar la producción de interferón, podría dañar la capacidad de transmisión de los virus cercanos al alertar al hospedador de la infección y hacer que las células no infectadas refuercen su inmunidad. Descubrieron que la magnitud de la infección comprometida depende de parámetros físicos como la viscosidad del medio de transmisión, la motilidad celular y el tamaño del virión.
De acuerdo con la regla de Hamilton, el equipo también descubrió que los grupos de partículas de enterovirus, transmitidas colectivamente dentro de vesículas lipídicas, tienden a ser «hermanos», lo que suele impedir la aparición de virus tramposos.
Impulsar la evolución de la virología
Comprender cómo afectan las interacciones entre virus a la transmisión y la virulencia víricas ayuda a sentar las bases de nuevos planteamientos en virología.
«Pruebas recientes demuestran que los viriones de la variante delta del SARS-CoV-2 suelen agregarse, lo que, según nuestra investigación, podría tener importantes consecuencias para la infectividad vírica —afirma Sanjuán—. Estamos orgullosos de que nuestro enfoque haya inspirado nuevas investigaciones, como la de si las partículas tramposas podrían diseñarse sintéticamente para funcionar como antivíricos contra microorganismos patógenos como el de la gripe o el de la COVID-19».
Actualmente en el marco de otro proyecto financiado con fondos europeos EVADER, el equipo está investigando los mecanismos de entrada utilizados por los virus zoonóticos, cuyos primeros resultados sugieren que también podrían estar determinados por las interacciones entre virus.