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La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a más de cincuenta millones de personas en todo el mundo y se diagnostica un nuevo caso cada 3 segundos, por lo que se prevé que esta cifra se triplique para el año 2050. «Incluso con más de cien años de investigación en nuestro haber, todavía no hay ningún tratamiento modificador de la EA en Europa, y ni siquiera se vislumbran intervenciones que puedan prevenir la enfermedad», comenta Margot Bakker, directora asociada de AbbVie Europe.
Dado que el 99,6 % de los ensayos clínicos fracasan, es urgente comprender mejor las causas moleculares de la enfermedad, que es exactamente lo que se propuso hacer el equipo del proyecto ADAPTED, financiado con fondos europeos y privados.
Este proyecto recibió financiación de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, una empresa común de la Unión Europea y la industria farmacéutica. Al combinar la experiencia de investigadores universitarios, institutos de investigación y empresas biotecnológicas y farmacéuticas de toda Europa y Estados Unidos, el equipo del proyecto centró su atención en el llamado gen APOE.
«La APOE es un factor de riesgo bien conocido en el desarrollo de la enfermedad, pero aún no se sabe cómo contribuye exactamente este gen al riesgo de desarrollar la EA ―explica Bakker, quien se encargó de dirigir el proyecto―. El proyecto ADAPTED se propuso dar un vuelco a esta situación».
Comprender la APOE
La APOE es una proteína que interviene en el transporte del colesterol. También es portadora de la variante genética conocida como APOE E4, que resulta ser el mayor factor de riesgo genético para desarrollar la EA de comienzo tardío. De hecho, el gen APOE E4 se encuentra en aproximadamente el 60 % de los casos de la enfermedad, y una variante E4 triplica el riesgo de desarrollar la EA de comienzo tardío. Si una persona tiene dos variantes E4, ese riesgo se multiplica por doce.
A fin de comprender por qué este gen en particular comporta un riesgo significativamente mayor de padecer la EA, el equipo del proyecto empleó una serie de métodos de vanguardia, como el establecimiento de modelos celulares humanos muy pertinentes que permitiesen a los investigadores reprogramar células y editar el genoma de células de pacientes con la EA y de sujetos de control sanos.
Según Bakker, los investigadores pueden utilizar estos modelos para crear un conjunto de líneas de células madre que solo se diferencien en su genotipo APOE. De este modo, se puede estudiar la función de la APOE en las células encefálicas humanas. «Al generar nuevos modelos celulares humanos, junto con un examen minucioso de las muestras de los pacientes, estamos investigando sistemáticamente la biología de la APOE, desentrañando las complejidades del gen APOE y abriendo la puerta a la posibilidad de crear nuevos tratamientos», añade.
Los investigadores también estudiaron el papel que puede desempeñar la APOE en la neurodegeneración observada en los pacientes con la EA. Para ello se utilizó sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con la EA y de sujetos de control, junto con los modelos celulares mencionados anteriormente.
Además, el equipo del proyecto analizó cómo la APOE influye en otros factores de riesgo de la EA estudiando a individuos con deterioro cognitivo leve (DCL), es decir, un declive leve pero perceptible de las capacidades cognitivas de una persona. «Las personas con DCL tienen un mayor riesgo de desarrollar la EA, por eso investigamos las diferencias en la sangre y el LCR de los pacientes con DCL que llegan a desarrollar la enfermedad ―explica Bakker―. A continuación, lo comparamos con muestras de pacientes con DCL que no desarrollan la EA y, en particular, exploramos cómo las diferentes versiones del gen APOE pueden desempeñar un papel en la progresión de DCL a EA».
Las células, junto con todos los datos del proyecto, se pondrán a disposición de la comunidad investigadora de la EA en general para futuras investigaciones.
Gran potencial
Al mejorar nuestra comprensión de la función del gen APOE y del papel que puede desempeñar en el desarrollo de la EA, el equipo del proyecto ADAPTED ha llevado el tratamiento y la prevención de la EA a una nueva era.
Bakker concluye: «Nuestra investigación podría establecer una lista completamente nueva de posibles dianas farmacológicas y, por tanto, de futuros medicamentos con los que tratar la enfermedad. También podría dar lugar a mejoras en las pruebas utilizadas para el diagnóstico precoz, lo que facilitaría la identificación de las personas con mayor riesgo de padecer la enfermedad o el tratamiento de los pacientes adecuados con la medicina correcta».