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La maladie d’Alzheimer (MA) touche plus de 50 millions de personnes dans le monde. Et avec un nouveau cas diagnostiqué toutes les trois secondes, ce chiffre devrait tripler d’ici 2050. «Même avec plus de 100 ans de recherches à notre actif, il n’existe toujours pas de traitement modificateur de la maladie d’Alzheimer en Europe, et les interventions qui pourraient prévenir la maladie ne se profilent même pas à l’horizon», déclare Margot Bakker, directrice associée d’AbbVie Europe.
Étant donné que 99,6 % des essais cliniques échouent, il est urgent de mieux comprendre les causes moléculaires de la maladie, ce qui est exactement l’objectif du projet ADAPTED, financé par l’UE et l'industrie.
ADAPTED a été financé par l'Initiative pour les médicaments innovants, une entreprise conjointe entre l'UE et l'industrie pharmaceutique. Réunissant l’expertise de chercheurs d’universités, d’instituts de recherche et de sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques de toute l’Europe et des États-Unis, le projet s’est concentré sur le gène APOE.
«APOE constitue un facteur de risque bien connu de développer la maladie, mais la manière précise dont ce gène contribue au risque de développer la MA reste inconnue», explique Margot Bakker, qui a dirigé le projet. «Le projet ADAPTED visait à changer cela.»
Comprendre APOE
APOE est une protéine impliquée dans le transport du cholestérol. Elle porte également la variante génétique connue sous le nom d’APOE E4, qui se trouve être le facteur de risque génétique le plus élevé pour le développement de la MA à apparition tardive. En effet, le gène APOE E4 est présent dans environ 60 % des cas de maladie d’Alzheimer, et une variante E4 multiplie par trois le risque de développer une maladie d’Alzheimer de type tardif. Si une personne présente deux variantes E4, ce risque est multiplié par douze.
Pour comprendre pourquoi ce gène particulier entraîne une augmentation significative du risque de maladie d’Alzheimer, le projet a utilisé une série de méthodes de pointe. Il s’agissait notamment d’établir des modèles cellulaires humains très pertinents pour permettre aux chercheurs de procéder à la reprogrammation cellulaire et à l’édition du génome de cellules provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de témoins sains.
Selon Margot Bakker, les chercheurs peuvent utiliser ces modèles pour créer un ensemble de lignées de cellules souches qui ne diffèrent que par leur génotype APOE. De cette façon, la fonction APOE peut être étudiée dans les cellules du cerveau humain. «En générant de nouveaux modèles de cellules humaines, en combinaison avec un examen minutieux des échantillons issus de patients, nous étudions systématiquement la biologie d’APOE, en démêlant les complexités du gène APOE et en ouvrant potentiellement la porte à de nouveaux traitements», ajoute-t-elle.
Les chercheurs ont également étudié le rôle qu’APOE peut jouer dans la neurodégénérescence observée chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Pour ce faire, ils ont utilisé du sang et du liquide céphalorachidien (LCR) provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de patients témoins, ainsi que les modèles cellulaires susmentionnés.
En outre, le projet a examiné l’impact d’APOE sur d’autres facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer, en étudiant des personnes souffrant de trouble cognitif léger (TCL), un déclin léger mais perceptible des capacités cognitives d’une personne. «Comme les personnes atteintes de TCL présentent un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer, nous avons étudié les différences dans le sang et le LCR des patients atteints de TCL qui développent ensuite la maladie d’Alzheimer», explique Margot Bakker. «Nous avons ensuite comparé ces résultats avec des échantillons de patients atteints de TCL qui ne développent pas la maladie d’Alzheimer et, en particulier, nous avons étudié comment les différentes versions du gène APOE peuvent jouer un rôle dans la progression du TCL vers la maladie d’Alzheimer.»
Les cellules, ainsi que toutes les données du projet, seront mises à la disposition de la communauté de la recherche sur la maladie d’Alzheimer pour de futures recherches.
Un potentiel énorme
En améliorant notre compréhension de la fonction du gène APOE et du rôle qu’il peut jouer dans le développement de la maladie d’Alzheimer, le projet ADAPTED a fait entrer le traitement et la prévention de la maladie d’Alzheimer dans une nouvelle ère.
«Nos recherches sont susceptibles d’établir une toute nouvelle liste de cibles médicamenteuses potentielles et, par conséquent, de futurs médicaments pour traiter la maladie», conclut Margot Bakker. «Elles pourraient également conduire à des améliorations des tests utilisés pour le diagnostic précoce, ce qui faciliterait l’identification des personnes présentant un risque plus élevé de MA, ou le traitement des bons patients avec le bon médicament.»