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Die anhaltende COVID-19-Pandemie hat verheerende Auswirkungen auf die Gesellschaft. Zur Überwindung dieser Pandemie müssen die Forschungsgemeinschaften aufeinander abgestimmte Maßnahmen ergreifen und Aufwand, Fachwissen sowie Technik teilen. Da Europa auf die Entwicklung potentieller Behandlungen und Impfstoffe für die Krankheit hinarbeitet, ist genau das besonders wichtig.
„Sowohl der öffentliche als auch der private Sektor unternehmen einen massiven gemeinschaftlichen Aufwand zur Bewältigung dieser Krise“, sagt Rossen Apostolov, Geschäftsführer von BioExcel. „Die Entdeckung eines Impfstoffs und Heilmittels wird zweifellos entscheidend für die langfristige Kontrolle der Ausbreitung von SARS-Cov-2 sowie verwandter Krankheitserreger sein.“
Als eines der führenden europäischen Zentren für computergestützte biomolekulare Forschung entwickelt BioExcel innovative Softwareanwendungen und bietet kompetente Unterstützung in den Bereichen biomolekulare integrative Modellierung, molekulardynamische Simulationen, Berechnungen der freien Energie und Docking. Dieses einzigartige Fachwissen und Anwendungspaket bereitet das Zentrum gut darauf vor, schnell auf eine globale Pandemie zu reagieren.
Als die COVID-19-Krise ausbrach, startete BioExcel sofort eine Reihe von Forschungsinitiativen zu SARS-CoV-2. Es wurden gezielt zahlreiche Kooperationen aufgenommen, die Anwenderunterstützung wurde erweitert und der vorrangige Zugriff auf die Supercomputer-Einrichtungen des Zentrums wurde bereitgestellt. „Die internationale Zusammenarbeit ist entscheidend für die Bewältigung dieser großen Herausforderung“, fügt Apostolov hinzu. „Wenn wir erfolgreich sein wollen, müssen wir die internationale Forschungsgemeinschaft einen.“
BioExcel beteiligt sich an zahlreichen Projekten zur Unterstützung der COVID-19-Forschung. Im Folgenden werden einige hervorgehoben.
Mehr Verständnis durch Simulationen erlangen
HADDOCK, eine der wichtigsten Softwareanwendungen von BioExcel, ist ein unverzichtbares Instrument, das von der Universität Utrecht entwickelt und von mehr als 17 000 Forschenden weltweit verwendet wird. Es ermöglicht Forschenden, die komplexen Wechselwirkungen zwischen dem Virus und menschlichen Proteinen zu untersuchen und vorherzusagen, wie kleine Moleküle auf die Schlüsselproteine des Virus abzielen.
„Diese Simulationen sind wichtig für unser Verständnis, wie beispielsweise die COVID-19-Protease blockiert werden kann – das Enzym, das für die Zerlegung der exprimierten viralen Polypeptidkette in funktionelle Einheiten verantwortlich ist“, erklärt Alexandre Bonvin, der Hauptentwickler von HADDOCK.
Unter Verwendung der über die Europäische Cloud für offene Wissenschaft verfügbaren Computerressourcen mit hoher Durchsatzleistung untersuchte das HADDOCK-Team in nur drei Tagen über 2 000 akzeptierte Wirkstoffe gegen die SARS-CoV-2-Protease. „Wir hoffen, starke Inhibitoren zu ermitteln“, fügt Bonvin hinzu. „Die ersten Ergebnisse haben interessante Verbindungen ergeben, von denen sich einige bereits in klinischen Studien befinden. Somit wird die Gültigkeit des Screening-Verfahrens unterstützt.“
RNA-abhängige RNA-Polymerase als ideales Wirkstoffziel
Bevor Impfstoffe verfügbar werden, können antivirale Medikamente eingesetzt werden, um die Virusreplikation zu stoppen, gesundheitliche Auswirkungen zu verringern und die Ausbreitung des Virus zu vermindern. Coronaviren beruhen auf einer spezifischen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRP) – einem Enzym, das lange Ketten von Nukleinsäuren aufbaut, um ihr virales RNA-Genom zu replizieren. Da Menschen solche Proteine fehlen, ist RdRP ein ideales Wirkstoffziel.
Leider wurden bisher nur eine Handvoll antiviraler Medikamente gegen andere Coronaviren entwickelt, darunter Remdesivir, Favipiravir und EIDD-2801. Aufgrund der Beschaffenheit von SARS-CoV-2 sind diese Wirkstoffe jedoch möglicherweise nicht wirksam. Aus diesem Grund führte HADDOCK ein zweites Screening gegen RdRP durch. „Cocktails aus zugelassenen Medikamenten, die gegen mehrere virale Proteine wirken, bieten möglicherweise eine attraktive kurzfristige Lösung zur Bekämpfung des Virus, während wir auf einen wirksamen Impfstoff warten“, erläutert Bonvin.
Die Rolle von Supercomputern
BioExcel entwickelt und unterstützt auch einige der beliebtesten Instrumente, mit denen Forschungsgruppen Proteine auf Supercomputern simulieren. „Supercomputer bieten neue Möglichkeiten zum Verständnis, wie SARS-CoV-2 an die Zelle bindet und diese infiziert. Auf diese Weise können wir antivirale Kandidaten ermitteln, die diesen Prozess verhindern könnten“, erklärt Erik Lindahl, wissenschaftlicher Leiter von BioExcel. „Mit unseren Anwendungen wie GROMACS können wir Hunderttausende Computerprozessoren gleichzeitig für extrem schnelle Simulationen biologischer Systeme verwenden.“
Zum Beispiel verwenden Partner des Max-Planck-Instituts, des Instituts für Forschung in der Biomedizin und der Königlichen Technischen Hochschule in Stockholm Supercomputer-Simulationen, um die fehlenden strukturellen Einblicke zu gewinnen, die erforderlich sind, um die Wirkungsweise eines Wirkstoffs zu verstehen, die Auswirkungen chemischer Modifikationen vorherzusagen und bessere Inhibitoren zu entwerfen.
„Nur durch aufeinander abgestimmten Aufwand und eine enge Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie können wir Pandemien wie COVID-19 überwinden“, fügt Lindahl hinzu. „Zentren wie BioExcel spielen eine wichtige Rolle, um diese Zusammenarbeit zu ermöglichen und das für den Erfolg benötigte Fachwissen aufzubauen.“ Die Arbeit des BioExcel-Projekts wurde auch in einem Folgeprojekt, BioExcel-2, fortgesetzt, das bis Dezember 2021 laufen soll.