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El hígado tiene una gran importancia para nuestra salud, ya que ayuda a mantener la homeostasis del organismo a través de diferentes procesos, desde la desintoxicación de la sangre hasta el almacenamiento y la liberación de nutrientes. Su superficie lisa oculta un grado de complejidad sorprendente alto.
«Los órganos de nuestro cuerpo no son solo bolsas de células —comenta el coordinador del proyecto LSO, Shaul Shalev Itzkovitz, catedrático del Instituto Weizmann de Ciencias (Israel)—. El intestino, el hígado y el páncreas están muy estructurados y presentan unidades anatómicas que se repiten».
En el hígado, los hepatocitos se disponen dentro de estructuras hexagonales de tamaño milimétrico denominadas «lobulillos hepáticos», que se organizan en función del flujo sanguíneo y las moléculas de señalización. Esa configuración, que se conoce como «zonación hepática», describe la localización de diferentes funciones en zonas específicas de los lobulillos. Sin embargo, nuevas investigaciones revelan que cerca del 50 % de los genes hepáticos solo están activos en zonas específicas. Ello suscita una pregunta relevante: ¿son los hepatocitos iguales en todas partes, y simplemente responden a señales locales, o en realidad hay diferentes tipos de células en cada zona?
Gracias al apoyo del Consejo Europeo de Investigación (CEI), Itzkovitz y su equipo utilizaron varias técnicas innovadoras, como la clasificación espacial, la secuenciación de aglomerados y la secuenciación de ARN de células pareadas, para crear la perspectiva más precisa hasta la fecha del hígado, lo que aportó hallazgos importantes con posibles aplicaciones para la salud humana.
Ayuda para la curación
Cuando un tejido se daña, es de esperar que las células más próximas a la herida se dividan para cerrarla. Pero Itzkovitz y su equipo descubrieron algo muy diferente en el hígado, lo que ayuda a explicar la gran capacidad curativa de este órgano. «Los hepatocitos no solo se dividen en el borde de la zona dañada, sino por todo el hígado. Si todos ellos se dividen, se puede cerrar la herida muy rápidamente, ya que se crean nuevos hepatocitos que ocupan los espacios vacíos», señala Itzkovitz.
Y, lo que es más importante, estas células migratorias «olvidan» con rapidez su identidad y función previas en el órgano y se especializan de nuevo para llevar a cabo la función adecuada en su nueva ubicación, una propiedad que se conoce como «plasticidad». La investigación contribuye a esclarecer cómo se puede ayudar a los pacientes a recuperarse de daños hepáticos provocados por intoxicaciones o tratamientos agresivos como la quimioterapia.
Cartografía de órganos
Un mejor conocimiento de la estructura del hígado podría favorecer el tratamiento de enfermedades como las intoxicaciones, la cirrosis y el paludismo. El equipo creó un atlas a nivel de célula única de la fase hepática de «Plasmodium falciparum», lo cual posibilitó delinear cómo se comporta el parásito del paludismo durante esta fase crítica de su ciclo vital.
«El primer paso de la infección por paludismo es que los parásitos entran al torrente sanguíneo y, después, deben llegar al hígado, donde se alojan en un hepatocito», explica Itzkovitz. Los hepatocitos actúan como un santuario para los parásitos, que se dividen hasta que decenas de miles de parásitos hijo son liberados de nuevo al torrente sanguíneo.
No obstante, el parásito del paludismo no infecta al primer hepatocito que encuentra. «Entra, perfora las paredes y penetra en tres hepatocitos de media antes de asentarse y comenzar a dividirse», comenta Itzkovitz.
Su equipo descubrió que los parásitos que lograban llegar a las capas internas de los lobulillos tenían mucho más éxito a la hora de reproducirse. El descubrimiento podría dar lugar a nuevos tratamientos contra el paludismo que impidan que el parásito infecte las células preferidas.
Identificación de células
El equipo examinó el intestino y demostró cómo la migración de células a través de la pared intestinal era tan rápida que ocultaba la microestructura del tejido. «En esencia, si se estudia el ARN y se intenta deducir lo que hacen las células en distintos lugares, se obtendría una imagen diferente que si se examinaran las proteínas», agrega Itzkovitz.
En el proyecto LSO también se desarrollaron técnicas para identificar el origen en la microestructura de un órgano de células desprendidas. Ello ofrece a los médicos un grado mucho mayor de sofisticación a la hora de hacer diagnósticos a partir de material celular hallado en muestras de sangre o heces.
Itzkovitz afirma que el proyecto destaca el valor del esquema de subvenciones del CEI. «Empezamos con la heterogeneidad del hígado, pero después tomamos los mismos conceptos y los aplicamos a otros órganos, así como a otras modalidades que no dejan de evolucionar. Esta flexibilidad está muy bien, porque te permite examinar nuevas líneas». La investigación de Itzkovitz continúa en ZONESHED, un proyecto de prueba de concepto del CEI que tiene por objeto emplear las técnicas creadas en LSO para diagnosticar con mayor precisión daños hepáticos en pacientes humanos.